Onderzoekers van het Laboratory of Molecular Genetics aan de Rockefeller University in New York (VS) hebben een belangrijk mechanisme ontdekt achter leptineresistentie, een aandoening die bij 90% van de mensen met obesitas voorkomt. De wetenschappers toonden aan dat remming van het mTOR-signaleringssysteem met rapamycine de gevoeligheid voor leptine herstelt en gewichtsverlies stimuleert, voornamelijk van vetmassa. De studie, geleid door Jeffrey M. Friedman, werd op 15 januari 2025 gepubliceerd in Cell Metabolism.
Sinds de ontdekking van het leptinehormoon in 1994 door Friedmans onderzoeksgroep worstelen wetenschappers met het vraagstuk waarom de meeste mensen met obesitas ongevoelig zijn voor dit verzadigingshormoon. Leptine, geproduceerd door vetcellen, signaleert normaal gesproken aan de hypothalamus – de energiebalansregelaar van het brein – dat er voldoende energiereserves aanwezig zijn. Bij leptinegevoelige personen vermindert dit de eetlust, maar bij leptineresistente individuen faalt dit signaal.
In Nederland kampt ongeveer 15% van de volwassenen met obesitas volgens cijfers van het RIVM (2023). De huidige nationale behandelrichtlijnen richten zich op leefstijlinterventies, bariatrische chirurgie en recent goedgekeurde GLP-1-agonisten zoals semaglutide (Wegovy). Anders dan in sommige internationale richtlijnen wordt leptinebehandeling in Nederland niet toegepast vanwege de beperkte werkzaamheid bij de meeste patiënten met obesitas.
De wetenschappers, waaronder co-eerste auteurs Bowen Tan en Kristina Hedbacker, onderzochten eerst de verschillen tussen leptinegevoelige en leptineresistente muizen. Ze ontdekten dat leptinebehandeling bij resistente muizen de plasmaconcentraties van twee essentiële aminozuren – leucine en methionine – verstoorde. Deze aminozuren zijn bekende activatoren van mTOR (mammalian target of rapamycin), een belangrijk eiwit dat celgroei, eiwitsynthese en energiehuishouding reguleert.
Het onderzoeksteam testte vervolgens het effect van rapamycine, een mTOR-remmer, bij vier groepen muizen: leptinegevoelige muizen op een laag-calorisch dieet, muizen met dieetgeïnduceerde obesitas en leptineresistentie, en twee groepen leptinedeficiënte maar leptinegevoelige obese muizen op verschillende diëten.
De onderzoekers gebruikten geavanceerde single-cell sequencing om te bepalen welke hersencellen reageerden op de behandeling, met bijzondere aandacht voor neuronen in de hypothalamus.
De rapamycinebehandeling leidde tot significant gewichtsverlies bij dieetgeïnduceerde obese muizen (p<0.01), maar niet bij muizen met defecten in leptinesignalering. Opvallend was dat het gewichtsverlies voornamelijk bestond uit een afname van vetmassa, met minimale effecten op spiermassa – een patroon dat kenmerkend is voor leptinebehandeling maar ongebruikelijk voor andere gewichtsverliesmethoden.
De onderzoekers identificeerden POMC-neuronen (pro-opiomelanocortine) in de hypothalamus als de belangrijkste doelcellen voor rapamycine. Behandeling met rapamycine verminderde de mTOR-activiteit in deze neuronen en herstelde hun gevoeligheid voor leptine. Dit leidde tot een herstel van het verzadigingssignaal en verminderde voedselinname bij de muizen.
Genetische experimenten bevestigden deze bevindingen: selectieve activatie van mTOR in POMC-neuronen veroorzaakte leptineresistentie, terwijl POMC-specifieke mutaties in mTOR-activatoren de gewichtstoename bij dieetgeïnduceerde obese muizen verminderde.
Deze ontdekking biedt potentieel een nieuwe behandelstrategie voor obesitas door specifiek de leptineresistentie aan te pakken. Rapamycine wordt momenteel al klinisch toegepast bij kankerbehandelingen en na orgaantransplantaties, wat de weg naar klinische studies bij obesitas zou kunnen versnellen.
De unieke eigenschap dat rapamycine voornamelijk vetmassa en niet spiermassa reduceert, zou een belangrijk voordeel kunnen bieden ten opzichte van huidige obesitasbehandelingen zoals GLP-1-agonisten, die vaak leiden tot verlies van zowel vet- als spiermassa.
De onderzoekers wijzen echter op mogelijke bijwerkingen van systemisch rapamycinegebruik, zoals glucose-intolerantie en potentieel diabetes. Toekomstig onderzoek zal zich richten op het ontwikkelen van methoden om mTOR specifiek in POMC-neuronen te remmen om deze bijwerkingen te vermijden.
Hoewel de resultaten veelbelovend zijn, is voorzichtigheid geboden bij de vertaling naar mensen. Het onderzoek werd uitgevoerd in muismodellen, en verdere studies zijn nodig om te bevestigen of dezelfde mechanismen bij mensen werkzaam zijn. Bovendien is nog niet duidelijk waarom een vetrijk dieet de mTOR-signalering in de hersenen verhoogt, een vraag die Friedmans lab in vervolgonderzoek wil beantwoorden.
De onderzoekers erkennen dat verschillende factoren bijdragen aan obesitas, waaronder genetische aanleg, omgevingsfactoren en dieet. De leptineresistentie die zij beschrijven is mogelijk slechts één aspect van een complexer geheel.
Referentie
Naar boven
